lições do vírus mais sequenciado de todos os tempos

Kei Sato estava procurando seu próximo grande desafio há cinco anos, quando o bateu – e o mundo – na cara. O virologista iniciou recentemente um grupo independente na Universidade de Tóquio e estava tentando criar um nicho no campo lotado da pesquisa do HIV. “Eu pensei: ‘O que posso fazer nos próximos 20 ou 30 anos?'”

Ele encontrou uma resposta no SARS-COV-2, o vírus responsável pela pandemia Covid-19, que estava se espalhando rapidamente pelo mundo. Em março de 2020, quando os rumores giravam de que Tóquio poderia enfrentar um bloqueio que interrompeu as atividades de pesquisa, Sato e cinco estudantes se depararam com o laboratório de um ex -consultor em Kyoto. Lá, eles começaram a estudar uma proteína viral que o SARS-COV-2 usa para reprimir as primeiras respostas imunes do corpo. Sato logo estabeleceu um consórcio de pesquisadores que publicariam pelo menos 50 estudos sobre o vírus.

Em apenas cinco anos, o SARS-COV-2 se tornou um dos vírus mais examinados do planeta. Os pesquisadores publicaram cerca de 150.000 artigos de pesquisa sobre isso, de acordo com o banco de dados de citação Scopus. Isso é aproximadamente três vezes o número de artigos publicados no HIV no mesmo período. Os cientistas também geraram mais de 17 milhões de seqüências de genoma SARS-CoV-2 até agora, mais do que para qualquer outro organismo. Isso deu uma visão incomparável das maneiras pelas quais o vírus mudou à medida que as infecções se espalham. “Houve uma oportunidade de ver uma pandemia em tempo real em uma resolução muito maior do que nunca foi possível”, diz Tom Peacock, um virologista do Pirbright Institute, perto de Woking, Reino Unido.

Agora, com a fase de emergência da pandemia no espelho retrovisor, os virologistas estão fazendo um balanço do que pode ser aprendido sobre um vírus em tão curto período de tempo, incluindo sua evolução e suas interações com os hospedeiros humanos. Aqui estão quatro lições da pandemia que alguns dizem que podem capacitar a resposta global a futuras pandemias-mas apenas se as instituições científicas e de saúde pública estiverem em vigor para usá-las.

Sequências virais contam histórias

Em 11 de janeiro de 2020, Edward Holmes, um virologista da Universidade de Sydney, na Austrália, compartilhou o que a maioria dos cientistas considera ser a primeira sequência do genoma SARS-CoV-2 a um quadro de discussão sobre virologia; Ele recebeu os dados do virologista Zhang Yongzhen na China.

No final do ano, os cientistas haviam enviado mais de 300.000 sequências a um repositório conhecido como iniciativa global sobre o compartilhamento de todos os dados da influenza (GISAID). A taxa de coleta de dados só foi mais rápida a partir daí, à medida que as variantes preocupantes do vírus se deasta. Alguns países investiram enormes recursos no sequenciamento de SARS-CoV-2: entre eles, o Reino Unido e os Estados Unidos contribuíram com mais de 8,5 milhões (consulte ‘Rally do genoma viral’). Enquanto isso, cientistas de outros países, incluindo a África do Sul, a Índia e o Brasil, mostraram que a vigilância eficiente pode identificar variantes preocupantes em ambientes de menor recursos.

Nas epidemias anteriores, como o surto de Ebola da África Ocidental 2013-16, os dados de sequenciamento vieram muito lentamente para rastrear como o vírus estava mudando à medida que as infecções se espalham. Mas rapidamente ficou claro que as sequências SARS-CoV-2 chegariam a um volume e ritmo sem precedentes, diz Emma Hodcroft, uma epidemiologista genômica do Instituto de Saúde Tropical e Pública Suíça de Basileia. Ela trabalha em um esforço chamado NextStrain, que usa dados do genoma para rastrear vírus, como a influenza, para entender melhor sua propagação. “Nós desenvolvemos tantos desses métodos que, em teoria, poderiam ter sido muito úteis”, diz Hodcroft. “E de repente, em 2020, tivemos a oportunidade de colocar e aparecer.”

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Inicialmente, os dados de sequenciamento SARS-COV-2 foram usados ​​para rastrear a propagação do vírus em seu epicentro em Wuhan, China e, em seguida, globalmente. Isso respondeu às principais perguntas iniciais – como se o vírus se espalhou amplamente entre pessoas ou das mesmas fontes animais para os seres humanos. Os dados revelaram as rotas geográficas pelas quais o vírus viajou e os mostraram muito mais rapidamente do que as investigações epidemiológicas convencionais. Mais tarde, as variantes mais rápidas do vírus começaram a aparecer e enviaram laboratórios de sequenciamento para o hiperdrive. Um coletivo global de cientistas e rastreadores de variantes amadores percorreram os dados da sequência constantemente na busca de mudanças virais preocupantes.

“Tornou -se possível rastrear a evolução desse vírus com tremendos detalhes para ver exatamente o que estava mudando”, diz Jesse Bloom, um biólogo evolutivo viral do Fred Hutchinson Cancer Center em Seattle, Washington. Com milhões de genomas SARS-CoV-2 em mãos, os pesquisadores agora podem voltar e estudá-los para entender as restrições à evolução do vírus. “Isso é algo que nunca pudemos fazer antes”, diz Hodcroft.

Os vírus mudam mais do que o esperado

Como ninguém nunca havia estudado o SARS-CoV-2, os cientistas vieram com suas próprias suposições sobre como isso se adaptaria. Muitos foram guiados por experiências com outro vírus de RNA que causa infecções respiratórias: influenza. “Nós simplesmente não tivemos muita informação sobre outros vírus respiratórios que poderiam causar pandemias”, diz Hodcroft.

A influenza se espalha principalmente através da aquisição de mutações que permitem fugir da imunidade das pessoas. Como ninguém jamais foi infectado com SARS-CoV-2 antes de 2019, muitos cientistas não esperavam ver muita mudança viral até depois que houve pressão substancial sobre ela pelos sistemas imunológicos das pessoas, por meio de infecções ou, melhor ainda, a vacinação.

O surgimento de variantes mais rápidas de transmissão e mortal de SARS-Cov-2, como Alpha e Delta, obliterou algumas suposições iniciais. Mesmo no início de 2020, o SARS-COV-2 havia escolhido uma única mudança de aminoácido que aumentou substancialmente sua propagação. Muitos outros seguiriam.

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“O que eu entendi errado e não previu era o quanto isso mudaria fenotipicamente”, diz Holmes. “Você viu essa incrível aceleração em transmissibilidade e virulência.” Isso sugeriu que o SARS-COV-2 não estava especialmente bem adaptado a se espalhar entre as pessoas quando surgiu em Wuhan, uma cidade de milhões. Poderia muito bem ter fracassado em um ambiente menos densamente povoado, acrescenta ele.

Holmes se pergunta, também, se o ritmo vertiginoso da mudança observado era apenas um produto de quão estreitamente o SARS-COV-2 foi rastreado. Os pesquisadores veriam a mesma taxa se assistissem ao surgimento de uma cepa influenza que era nova na população, na mesma resolução? Isso ainda precisa ser determinado.

Os saltos gigantes iniciais que o SARS-COV-2 levou veio com uma graça salvadora: eles não afetaram drasticamente a imunidade protetora entregue por vacinas e infecções anteriores. Mas isso mudou com o surgimento da variante omicron no final de 2021, que foi carregada com alterações em sua proteína ‘pico’ que a ajudaram a evitar respostas de anticorpos (a proteína de pico permite que o vírus entre nas células hospedeiras). Cientistas como Bloom ficaram surpresos com a rapidez com que essas mudanças apareceram em variantes sucessivas pós-omicron.

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E esse não foi o aspecto mais surpreendente de Omicron, diz Ravindra Gupta, virologista da Universidade de Cambridge, Reino Unido. Logo após surgir a variante, sua equipe¹ E outros notaram que, diferentemente das variantes anteriores do SARS-CoV-2, como o Delta, que favoreciam as células do ar-ar do pulmão, Omicron preferiu infectar as vias aéreas superiores. “Documentar que um vírus mudou seu comportamento biológico durante o curso de uma pandemia foi sem precedentes”, diz Gupta.

A preferência da Omicron pelas Upper Airways provavelmente contribuiu para sua suavidade clínica – sua virulência relativamente baixa – em comparação com as iterações anteriores. Mas essa mudança é difícil de se separar do fato de Omicron ter atingido depois de grande parte do mundo ter começado a estabelecer alguma imunidade, diz Bloom, e há evidências² Esse omicron era tão desagradável quanto a versão do SARS-CoV-2 que surgiu em Wuhan.

E embora a Omicron e suas ramificações fossem mais amenas que Alpha, Beta e Delta, todos se mostraram mais virulentos do que a linhagem que substituíram, derrubando a idéia de que o vírus evoluiria para ser menos mortal. “A idéia de que existe alguma lei da natureza que diz que um vírus perderá rapidamente sua virulência quando pular em um novo host está incorreto”, diz Bloom. É uma ideia que nunca teve muita adesão com virologistas de qualquer maneira.

Um dos grandes medos de Sato é que uma variante drasticamente diferente do SARS-CoV-2 emergirá e superará a imunidade que impede a maioria das pessoas que ficam gravemente doentes. Ele teme que o resultado possa ser desastroso.

Casos crônicos podem revelar insights

Antes de Gupta voltar sua atenção para o SARS-CoV-2, seu foco era o HIV, que normalmente é uma infecção ao longo da vida. Como clínico, ele tratou a segunda pessoa já curada de HIV através de um transplante de células-tronco no sangue. Mas seu grupo de pesquisa estudou como a resistência anti -retroviral evolui ao longo de meses e anos nas pessoas.

A maioria dos cientistas presumiu que, diferentemente do HIV ou de outras infecções de longo prazo, os vírus respiratórios como o SARS-CoV-2 eram agudos, e aqueles que sobreviveram a suas infecções limparam o vírus em questão de dias. Infecções de longo prazo ocorrem na influenza, mas parecem ser um beco sem saída evolutivo. O vírus se adapta para sobreviver no hospedeiro, não para se espalhar para os outros.

Mas no final de 2020, Gupta caracterizou uma infecção por 102 dias SARS-CoV-2 em um homem na casa dos 70 anos com um sistema imunológico comprometido. A infecção foi finalmente fatal³. No corpo do homem, o vírus desenvolveu um alto número de mudanças de proteína de pico. Muitos deles também seriam observados em variantes preocupantes, incluindo a variante alfa que enviou casos de casos disparando e levou a outra onda de bloqueios no final de 2020 e no início de 2021.

O caso do homem não deu origem a nenhuma variante generalizada, mas deu a Gupta, com seu histórico de evolução do HIV, a idéia de que infecções crônicas poderiam ser uma fonte dos saltos drásticos evolutivos que caracterizavam as variantes de preocupação SARS-CoV-2. “Não tínhamos os preconceitos que o campo da gripe tinha do que os vírus respiratórios fazem”, diz ele.

Alex Sigal, um virologista do Instituto de Pesquisa em Saúde da África em Durban, na África do Sul, teve uma idéia semelhante quando outra variante, chamada beta, foi identificada em seu país. A África do Sul tem uma alta taxa de infecções pelo HIV – muitas das quais não tratadas – e Sigal se perguntou se era mais do que uma coincidência que a beta parecia ter surgido onde havia um grande número de pessoas que foram imunocomprometidas.